Лаборатория Химической Фармакологии

Руководитель: Красавин Михаил Юрьевич

 

ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ

1. Дизайн новых гетероциклических соединений с биологической активностью

 

Основной интерес нашей группы – создание новых химических инструментов на основе так называемых «малых молекул» для регуляции функций отдельных компонентов живой клетки или целых клеточных систем. Междициплинарные по своей природе, наши исследования имеют высокую практическую направленность. Разрабатываемые нами биологически активные (в основном, гетероциклические) соединения могут использоваться:

  • как принципиально новые инструменты (tool compounds) для изучения фундаментальных биологических механизмов
  • как прототипы будущих новых лекарственных препаратов (drug leads).

Имея обширный опыт взаимодействия с фармацевтической индустрией, наша группа целенаправленно использует его для создания биологически активных соединений с необходимым для дальнейшей доклинической разработки профилем..

 

Последние публикации по данному направлению:

  1. Krasavin, M.; Sosnov, A. V.; Karapetian, R.; Konstantinov, I.; Soldatkina, O.; Godovykh, E.; Zubkov, F.; Bai, R.; Hamel, E.; Gakh, A. Antiproliferative 4-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)piperidine-1-carboxamides, a new tubulin inhibitor chemotype. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24, 4477-4481.
  2. Sarnpitak, P.; Mujumdar, P.; Morisseau, C.; Hwang, S. H.; Hammock, B.; Iurchenko, V.; Zozulya, S.; Gavalas, A.; Geronikaki, A.; Ivanenkov, Y.; Krasavin, M.* Potent, orally available, selective COX-2 inhibitors based on 2-imidazoline core. Eur. J. Med. Chem. 2014, 84, 160-172.
  3. Gakh, A. A.; Sosnov, A. V.; Krasavin, M.; Nguyen, T. L.; Hamel, E. Identification of Diaryl 5-Amino-1,2,4-oxadiazoles as Tubulin Inhibitors: the Special Case of 3-(2-Fluorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)amino-1,2,4-oxadiazole. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 1262-1268.
  4. Kulebyakin, K.; Karpova, L.; Lakontseva, E.; Krasavin, M.; Boldyrev, A. Carnosine protects neurons against oxidative stress and modulates the time profile of MAPK cascade signaling. Amino Acids 2012, 43, 91-96.
  5. Development of innovative synthetic methodology toward novel scaffolds belonging to poorly populated areas of the chemical space (scaffold-oriented synthesis)

2. Развитие синтетической методологии, направленной на молекулярные объекты (скаффолды) в недостаточно изученных областях химического пространства (скаффолд-ориентированный синтез)

Накопленный на сегодняшний день в фармацевтической индустрии опыт успешных и «провальных» проектов по разработке новых лекарств показал, что большой процент неуспеха может быть связан, в том числе, с низким качеством отправных точек для поисковых исследований.

В 2012 году группа Nadin из компании Astra-Zeneca обобщила профиль доступных для изучения органических соединений: «… собранные нами данные показывают, что большинство доступных методов является ненамеренно нацеленными на синтез соединений с субоптимальными, с точки зрения разработки лекарств, физико-химическими свойствами… Поэтому мы впервые представляем концепцию синтеза, направленного на соединения-лидеры …» 

(Nadin, A. et al. Lead-Oriented Synthesis: A New Opportunity for Synthetic Chemistry. Angew. Chem. Int. Ed. 2012, 51, 1114-1122).

 

 

Последние публикации по данному направлению:

  1. Krasavin, M.; Sapegin, A.; Dorogov, M. Convenient preparation of diversely substituted fused 2-amino- and 2-mercaptonicotinonitriles under microwave irradiation. Tetrahedron Lett. 2015, 56, 56-50.
  2. Taheri, A.; Quinn, R. J.; Krasavin, M.* Naturally occurring scaffolds for compound library design: convenient access to bis-aryl 1-azaadamantanes carrying a vicinal amino alcohol motif. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 5390-5393.
  3. Mujumdar, P.; Sapegin, A.; Dorogov, M.; Krasavin, M.* An expeditious and atom-economic synthesis of lead-like, medicinally important 4,5-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-6-ones. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 5732-5735.

 

3. Развитие синтетической методологии на основе много компонентных реакций

Наша группа активно работает в области многокомпонентных реакций (МКР). Приоритетным направлением исследования для на стало изучение МКР изоцианидов (реакции Уги, Грёбке-Блакберна), а также других МКР с участием иминной компоненты (реакция Кастаньоли-Кушмана).

 

Особый интерес для нас представляют синтетические идеи, реализация которых дает необычные, редкие или ранее неописанные гетероциклические системы.

 

использования арсенала МКР зачастую позволяет в минимальное число стадий выстраивать сложные молекулярные скаффолды с полным контролем природы заместителей.

     

Последние публикации по данному направлению:

  1. Sarnpitak, P.; Krasavin, M. Convenient access to novel functionalized pyrazino[1,​2-​b]​isoquinolin-​6-​one and diazepino[1,​2-​b]​isoquinolin-​7-​one scaffolds via the Cushman multicomponent reaction followed by post-​condensation. TetrahedronLett. 2014, 55, 2299-2303.
  2. Sarnpitak, P.; Krasavin, M. Synthesis of 1,2,4-triazoles employing isocyanides. Tetrahedron 2013, 69, 2289-2295.
  3. Krasavin, M.; Nikulnikov, M. M. Increased dipeptoid diversity resulting from post-condensational manipulation of the Ugi reaction products. Mendeleev Commun. 2012, 21, 41-42.
  4. Sarnpitak, P.; Tsirulnikov, S.; Krasavin, M.* Synthesis of N1,N3-disubstituted formamidrazones via the TMSCl-promoted reaction of isocyanides with thiosemicarbazones. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 6540-6543. 
  5. Tsaloev, A.; Ilyin, A.; Tkachenko, S.; Ivachtchenko, A.; Kravchenko, D.; Krasavin, M. Cyclic Products of the Ugi Reaction of Aldehydo and Keto Carboxylic Acids: Chemoselective Modification. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 1800-1803.
  6. Ivachtchenko, A. V.; Ivanenkov Ya. A.; Kysil, V. M.; Krasavin, M.; Ilyin A. P. Multicomponent Reactions of Isocyanides in the Synthesis of Heterocycles. Russ. Chem. Rev. 2010, 79, 787-817.

4. Химия 2-имидазолина

Имидазолин представляет собой так называемый привилегированный скаффолд, т. е. соединения, содержащие имидазолин в качестве ключевой структуры, способны проявлять себя как модуляторы широкого спектра биологических мишененей.

 

Мы заработали метод Pd-катализируемого арилирования имидазолинов и использовали эту реакцию в дизайне и синтезе ряда биологически активных веществ (соединений с противоспалительной, противотуберкулезной активностью, а также ингибиторов протеинкиназ человека).

 

Кроме того, с использованием этой реакции удалось синтезировать ряд необычных и терапевтически важных структур.

Последние публикации по данному направлению:

  1. Krasavin, M. Biologically active compounds based on the privileged 2-imidazoline scaffold: the world beyond adrenergic/imidazoline receptor modulators (Invited Review for Special Issue on Bioactive Heterocycles). Eur. J. Med. Chem. 2015, in press. (doi:10.1016/j.ejmech.2014.11.028)
  2. Mujumdar, P.; Sarnpitak, P.; Shetnev, A.; Dorogov, M. Pd-catalyzed amination of imidazolin-1-yl azines: toward a new kinase-inhibitory chemotype. Tetrahedron Lett., Submitted.
  3. Mujumdar, P.; Korsakov, M.; Dorogov, M.; Krasavin, M. Atom-economical construction of a rare 6,7-dihydropyrido[3',2':4,5]imidazo[1,2-d][1,4]benzodiazepine scaffold. SYNLETT2014, 25, 2323-2326.
  4. Krasavin, M. Pd-Catalyzed N-arylation of 2-imidazolines provides convenient access to selective cyclooxygenase-2 inhibitors. Lett. Org. Chem. 2013, 10, 235-239.
  5. Krasavin, M. Novel diversely substituted 1-heteroaryl-2-imidazolines for fragment-based drug discovery. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 2876-2880.

 

5. Интуиция в синтетической и медицинской химии

 

                                       

Наша исследовательская программа базируется на разработке новых и использовании существующих методов синтетической органической химии, а наши научные интересы охватывают применение органических соединений (малых молекул) для модуляции функций живых систем в целом. Поэтому нас увлекает так называемая серендипность (от англ. serendipity – интуитивная прозорливость) как путь выхода на новые исследовательские проекты или внесения своего вклада в арсенал новых методов органической химии в целом.

 

 

Последние публикации по данному направлению:

  1. Mujumdar, P.; Sarnpitak, P.; Shetnev, A.; Dorogov, M. Pd-catalyzed amination of imidazolin-1-yl azines: toward a new kinase-inhibitory chemotype. SYNLETT, Submitted.
  2. Sapegin, A.V.; Kalinin, S. A.; Smirnov, A. V.; Dorogov, M. V.; Krasavin, M.* Efficient Use of 1,2-Dihaloazine Synthons in Transition Metal-Free Preparation of Diverse Heterocycle-Fused 1,4-Oxazepines. Eur. J. Org. Chem. 2015, accepted 17.11.2014 (DOI:10.1002/ejoc.201403397).
  3. Krasavin, M.; Sapegin, A.; Dorogov, M. Convenient preparation of diversely substituted fused 2-amino- and 2-mercaptonicotinonitriles under microwave irradiation. Tetrahedron Lett. 2015, 56, 56-50.
  4. Mujumdar, P.; Grkovic, T.; Krasavin, M. A simple two-step access to diversely substituted imidazo[4,5-b]pyridines and benzimidazoles from readily available 2-imidazolines. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 3336-3340.
  5. Golubev, V.; Zubkov, F.; Krasavin, M. A simple, three-component synthesis of 2-aminothiazoles using trimethylsilyl isothiocyanate. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 4844-4847.
  6. Konstantinov, I.; Bukhryakov, K.; Gezentsvey, Y.; Krasavin, M. Practical Method for Parallel Synthesis of Diversely Substituted 1-Phenylpiperazines. Lett. Org. Chem. 2011, 8, 628-630.
  7. Parchinsky, V.; Shumsky, A.; Krasavin, M. Microwave-assisted aza-Prins reaction. Part 2: straightforward access to 2,6-disubstituted 1-azaadamantanes. Tetrahedron Lett. 2011, 52, 7161-7163.

 

НАУЧНОЕ СОТРУДНИЧЕСТВО

Ввиду междисциплинарного характера наших исследований и постоянного поиска новых направлений применения конкретных «малых молекул» с высокой степенью новизны в биологии, наша исследовательская программа развивается, в том числе, в рамках разветвленной сети научного сотрудничества. Ниже приведен текущий список наших партнеров (по состоянию на начало 2015 года)

Проф. М.В. Дорогов

 

ЯГПУ им. К.Д. Ушинского

Cкаффолд-ориентированный синтез

Доц. Ф.И. Зубков

 

РУДН

Гетероциклические структуры, встречающиеся в природе

Доц. А.Ю. Лукин

 

МИТХТ им. М.В. Ломоносова

Множественные направления

Я.А. Иваненков, к.б.н.

 

МФТИ

Компьютерное моделирование

Проф. Т.И. Виноградова

 

НИИ Фтизиопульмонологии (Санкт-Петербург)

Исследование противотуберкулезной активности

Dr. Sergey Zozulya

 

Bienta, Ltd.

Скрининг, фармакокинетические исследования

Dr. Maxim Platonov

 

Enamine, Ltd.

Компьютерное моделирование и хемоинформатика

Dr. Ivan Kondratov

 

Enamine, Ltd.

Медицинская химия

Рубен Карапетьян, к.б.н.

 

Исследовательский институт химического разнообразия

Биологический скрининг

Dr. Andrea Chicca

 

University of Bern

 

Биология эндоканнабиноидной системы

Prof Athina Geronikaki

 

University of Thessaloniki

Животные модели эффективности

Prof Claudiu Supuran

 

University of Florence

Ингибирование угольных ангидраз

Prof Bruce Hammock

 

University of California, Davis

Ингибирование циклооксигеназы, растворимой эпоксид-гидролазы

Профессор Р.Е. Трифонов

 

СПбГУ

Сотрудничество по проекту «Трансляционная биомедицина в СПбГУ» (РНФ)

Профессор А.В. Васильев

 

СПбГУ

Скаффолд-ориентированный синтез

Доцент Д.В. Дарьин

 

СПбГУ

Многокомпонентные реакции

 

 

ФИНАНСОВАЯ ПОДДЕРЖКА

 

Список источников финансирования независимых научных исследований, создания исследовательской инфраструктуры:

1) Грант Российского Научного Фонда «Трансляционная биомедицина в СПбГУ» (750 млн. руб. 2014-2018 гг., руководитель направления)

2) Грант Australian Research Council Quinn RJ, Krasavin M, Wood S. “Natural Product Scaffolds: an Approach to Privileged Structures”. ARC Discovery Project DP130102400 (2013-2016) AU$390,000

3) Грант Федерального агенства Therapeutic Innovations Australia Quinn RJ, Krasavin M, Parisot J, Arndt G. “Translating Health Discoveries Super Science project 2012-2013: Drug Screening”. AU$2,500,000

4) Грант университета Гриффита Krasavin M. “Broad druglike, natural-like scaffold diversity accessed via isocyanide multicomponent chemistry”. Griffith University New Researcher Grant (2012). AU$10,000

5) Грант университета Гриффита Krasavin M. “Broad druglike, natural-like scaffold diversity accessed via isocyanide multicomponent chemistry” Griffith University Encouragement Award (2012). AU15,000

Русский